МОНОКЛОНАЛНИ АНТИТЕЛА: ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРИЛОЖЕНИЕ В МЕДИЦИНАТА

Моноклоналните антитела (mAbs) са лабораторно синтезирани протеини, проектирани да имитират способността на имунната система да разпознава и атакува специфични антигени. Характеризират се с висока специфичност към един конкретен епитоп, което ги прави изключително ценни в терапията срещу множество заболявания.

Откриването на антителата започва в края на XIX век, когато в периода 1890-1897 Emil von Behring и Shiba Saburo Kitasato демонстрират ефективността на серумната терапия, а Paul Ehrlich въвежда термина „антитяло“. През 1959 г. Rodney Porter и Gerald Edelman разкриват молекулната структура на антителата, което впоследствие им носи Нобелова награда. През 1975 г. Köhler и Milstein разработват хибридомната технология, която позволява създаването на моноклонални антитела чрез сливане на антиген-специфични B клетки с безсмъртни миеломни клетки. Тази технология революционизира производството на идентични антитела с висока специфичност.

Антителата са пример за белтъци с четвъртична структура, съставени от 4 полипептидни вериги: две леки L(light) и две тежки H (heavy), свързани помежду си с дисулфидни връзки. Полипептидният участък с терминална амино група образува вариабилната (V) област със силно вариращ аминокиселинен състав в отделните молекули, а участъкът с карбоксилна група представлява константната (C) област, със сравнително постоянен аминокиселинен състав. Молекулата на антителата е симетрична и наподобява буквата Y. Третичната структура на веригите не е линейна, а е представена като глобулни зони, наречени домени. Нагъването на всеки домен е различно и независимо от останалите и е носител на различна биологична функции. Районът на Н-веригата между домените СН1 и СН2 се нарича „шарнирен участък“ , защото е гъвкав, подвижен и лесно се разкъсва от ензими. Двата „ръкава“ на буквата „Y“ представляват Fab (Antigen-binding fragment) регионите, отговорни за свързването с анитгена, съдържащи променливите домени с комплементарно-определящи региони. Стеблото на „Y“ е Fc (fragment crystallizable) регион, който определя класа на антитялото и медиира ефекторните функции чрез взаимодействие с други компоненти на имунната система.

Хибридомната технология, създадена от Кьолер и Милщайн, е златен стандарт в производството на моноклонални антитела. Процесът включва: имунизация на мишка с избран антиген→изолиране на В-клетки, продуциращи антитела→сливане на В-клетките с миеломни клетки (създаване на хибридоми)→подбор на хибридоми, секретиращи желаното антитяло→култивиране и производство на големи количества моноклонални антитела.

Класификация на моноклоналните антитела спрямо техния произход:

• миши mAbs (-оmab): първоначалните миши антитела са били получени чрез хибридомна технология, за която Köhler и Milstein са получили Нобелова награда. Разликата между мишата и човешката имунна система е довела до клиничен неуспех на тези антитела. Основните проблеми включват намалена стимулация на цитотоксичността и образуването на комплекси след многократно приложение, което води до алергични реакции и анафилактичен шок.
• химерични mAbs (-ximab): химерните антитела са съставени от миши вариабилни региони слети с човешки константни региони. Вземането на човешки генни последователности за биосинтеза на IgG1, води до получаване на антитела, които са приблизително 65% човешки. Това намалява имуногенността и по този начин увеличава серумния полуживот. Химерни лекарства (антитела): Abciximab, Rituximab,Infliximab, Cetuximab.
• хуманизирани mAbs (-zumab): Тези молекули са с приблизително 95% човешки произход. Хуманизирани лекарства (антитела):Palivizumab, Trastuzumab,Bevacizumab, Natalizumab.
• човешки mAbs (-umab): лабораторно произведени антитела, получени от човешки гени и предназначени да насочват и неутрализират специфични антигени свързани със заболявания като рак и автоимунни състояния. Човешки лекарства (антитела): Adalimumab, Panitumumab, Golimumab, Ipilimumab.

Моноклоналните антитела намират широко приложение в лечението на онкологични, автоимунни и инфекционни заболявания.

Abciximab: използва се като антиагрегант при пациенти, подлежащи на перкутанна коронарна интервенция, за профилактика на тромбообразуване по време и непосредствено след манипулацията. Препоръчително е приложение в комбинация с аспирин и хепарин. Прилага се венозно, като болус и инфузия, главно при високорискови пациенти с нестабилна ангина или миокарден инфаркт, за да намали риска от интраоперативни тромбози и усложнения.

Rituximab: химерно анти-CD20 моноклонално антитяло. Използва се при неходжкинови лимфоми, хронична лимфоцитна левкемия, ревматоиден артрит (особено при недостатъчен ефект от TNF-инхибитори), васкулити и други автоимунни болести.

Infliximab: химерно човешко-мише моноклонално антитяло с висок афинитет както към разтворимия, така и към трансмембранния TNF-α. Прилага се при умерен до тежък ревматоиден артрит (в комбинация с метотрексат), болест на Крон, улцерозен колит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит и псориазис с плаки. Подходящ е за пациенти, нечувствителни към стандартна терапия.

Cetuximab: химерно IgG1 моноклонално антитяло, насочено срещу EGFR. Използва се при метастатичен колоректален карцином (KRAS-широк тип), в комбинация с химиотерапия или като монотерапия след неуспех на стандартна терапия. Приложим и при плоскоклетъчен карцином на главата и шията: съчетано с лъче- и/или химиотерапия при локално напреднало, рецидивиращо или метастатично заболяване.

Palivizumab: профилактика на тежки инфекции от респираторно синцитиален вирус (RSV) при високорискови новородени и кърмачета, включително с бронхопулмонална дисплазия или вродени сърдечни малформации.

Trastuzumab: показания: HER2-позитивен рак на млечната жлеза (метастатичен и ранен), стомашен карцином.

Bevacizumab: показания: Метастазирал колоректален карцином (в комбинация с химиотерапия), метастатичен рак на гърдата, напреднал епителен рак на яйчниците/фалопиевите тръби/първичен перитонеален рак (с химиотерапия), напреднал или метастазирал недребноклетъчен белодробен карцином.

Natalizumab: мултиплена склероза (рецидивиращи форми), умерена до тежка болест на Crohn при пациенти без ефект от стандартна терапия. Прилага се интравенозно, по схема веднъж месечно.

Adalimumab: показания: Ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, плакатен псориазис, болест на Crohn, улцерозен колит, гноен хидраденит (HS), ювенилен идиопатичен артрит, неинфекциозен увеит при възрастни и деца.

Panitumumab: метастазирал карцином на дебелото черво (RAS-широк тип): първа линия (с FOLFOX), втора линия (с FOLFIRI), както и като монотерапия след неуспех на други терапии. Туморът трябва да бъде потвърден за wild-type RAS.

Golimumab: ревматоиден артрит (в комбинация с метотрексат), псориатичен артрит (самостоятелно или с метотрексат), анкилозиращ спондилит, улцерозен колит (при неподдаващи се на други терапии пациенти).

Ipilimumab: метастатичен или неоперабилен меланом, адювантна терапия при меланом стадий 3, напреднал бъбречноклетъчен карцином (в комбинация с ниволумаб), метастатичен колоректален карцином с микросателитна нестабилност, напреднал хепатоцелуларен карцином (с ниволумаб), злокачествен плеврален мезотелиом (с ниволумаб).

Моноклоналните антитела са революционен клас биологични лекарства, които трансформират терапевтичната практика. От първоначалните открития в края на XIX век до днешните напълно хуманизирани антитела, те са пример за успешно взаимодействие между фундаменталната наука и клиничната медицина. С навлизането на следващото поколение антитела и интеграцията им с имунна и генна терапия, се откриват нови хоризонти за персонализирано и прецизно лечение.

Източници на информация:

https://www.mayamarkov.com/biology/I02Igstructure/I02Igstructure.htm

Kothari M, Wanjari A, Acharya S, Karwa V, Chavhan R, Kumar S, Kadu A, Patil R. A Comprehensive Review of Monoclonal Antibodies in Modern Medicine: Tracing the Evolution of a Revolutionary Therapeutic Approach. Cureus. 2024 Jun 9;16(6):e61983. doi: 10.7759/cureus.61983. PMID: 38983999; PMCID: PMC11231668.

https://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody_therapy

https://www.antibodysociety.org/wordpress/wp-content/uploads/2015/12/Carter-IBC-INN-talk-Dec-2015-FINAL.pdf

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160715135419/anx_135419_bg.pdf

https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/abciximab-intravenous-route/description/drg-20061512

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/20110418101491/anx_101491_bg.pdf

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20151210133672/anx_133672_bg.pdf

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2009/2009100163275/anx_63275_bg.pdf

https://www.ema.europa.eu/bg/documents/product-information/vectibix-epar-product-information_bg.pdf

https://www.hshive.bg/adalimumab

https://www.drugs.com/natalizumab.html

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/2007102432668/anx_32668_bg.pdf

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/2007030921548/anx_21548_bg.pdf