КОЛАГЕН: ВИДОВЕ, СТРУКТУРА, ПАТОЛОГИИ И ПРИЛОЖЕНИЕ В МЕДИЦИНАТА

Колагенът е най-разпространеният протеин в човешкия организъм, като съставлява приблизително една трета от цялата протеинова маса. Самата дума колаген произлиза от гръцката дума „kólla“ = „лепило“ и наставката „-gen“= „произвеждам“. Този структурен протеин играе фундаментална роля в поддържането на съединителната тъкан и участва в изграждането на кожата, костите, хрущялите, кръвоносните съдове, сухожилията и множество други тъкани. 

Типове колаген
В човешкия организъм са идентифицирани над 28 различни типа колаген, всеки със специфично разпространение и функция. Колаген тип I е най-разпространен и съставлява над 90% от целия колаген в тялото. Той е основен компонент на костната тъкан, дермата, сухожилията и лигаментите, като осигурява изключителна устойчивост на опън. Колаген тип II се намира предимно в хрущялната тъкан и осигурява еластичност и устойчивост при натиск, характерни за ставните хрущяли. Колаген тип III се среща заедно с тип I в кръвоносните съдове, червата и кожата, като придава еластичност на тъканите. Колаген тип IV не образува фибрили, а мрежовидни структури и е основен компонент на базалните мембрани, които отделят епителните тъкани от съединителната тъкан.

Молекулярна структура на колагена
Колагенът е протеин със сложна третична и четвъртична структура. Той се състои от дълги полипептидни вериги, които са линейни молекули, изградени от аминокиселини, свързани помежду си чрез пептидни връзки. Полипептидните вериги притежават характерна аминокиселинна последователност, която се повтаря по цялата дължина на молекулата: глицин-x-y. Глицинът се среща на всяка трета позиция в последователността, a втора и трета позиция обикновено се заемат от пролин и хридроксипролин. Всяка отделна полипептидна верига на колагена приема конфигурация, наречена лява алфа-спирала. Уникалната лява конфигурация на колагена се дължи на високото съдържание на пролин и хидроксипролин, чиито циклични структури налагат специфичното пространствено разположение на молекулата. Всеки завой на спиралата съдържа точно три аминокиселинни остатъка, което отговаря на повтарящата се последователност „глицин-x-y“. При обвиването на трите полипетидни алфа-спирали се образува дясната суперспирала тропоколаген. Впоследствие молекулите на тропоколагена се организират във фибрили чрез самосглобяване, като се подреждат успоредно, но изместени на около 67 нанометра една спрямо друга, създавайки характерно напречно набраздяване.

Биосинтез на колаген
Синтезирането на колаген е сложен многостъпален процес. Колагеновите гени се транскрибират в матрична РНК, която се подлага на транслация в рибозомите на зърнестия ендоплазмен ретикулум. В ендоплазмения ретикулум настъпват критични пост-транслационни модификации, включително хидроксилиране на пролин и лизин от ензимите пролил хидроксилаза и лизил хидроксилаза. Тези ензими изискват витамин C, алфа-кетоглутарат и двувалентно желязо като кофактори. След хидроксилирането, определени амикокиселинни остатъици от молекулата се подлагат и на гликозилиране с галактоза и глюкоза. Следващите стъпки от биосинтеза на колаген включват: формиране на тройна спирала, секреция извън клетката на тропоколагена, протеолитично активиране на молекулата, чрез изрязване на крайните пептидни участъци, самоорганизация във фибрили и образуване на здрави ковалентни връзки, които придават здравина и механична устойчивост.

Генетични нарушения и патологии
Колагенопатиите представляват хетерогенна група наследствени и придобити заболявания, при които е нарушен синтезът, структурата, посттранслационната модификация или организацията на колагеновите вериги. Те могат да засягат кожата, костите, кръвоносните съдове, хрущяли, очи, бъбреци и други органи, в зависимост от типа колаген и механизма на увреждане.

Остеогенезис имперфекта (ОИ) е вродено наследствено заболяване, при което се наблюдава повишена чупливост на костите, мускулна слабост, проблеми със зъбите, изкривявания на гръбнака, дихателни проблеми, триъгълна форма на лицето и др. Сред другите наименования на заболяването са болест на Лобщайн, синдром на синята склера, болест на стъклените (чупливи) кости и други. Причината за заболяването е мутация в гена за проколаген тип I (COL1A1 и COL1A2).

Синдромът на Елерс-Данлос (EDS) представлява група от наследствени системни заболявания с нарушения на съединителната тъкан, дължащи се на дефект в синтеза на колаген (тип I или III). Болестта поразява ставите, кожата и кръвоносните съдове. Основните прояви на EDS от страна на опорно-двигателната система са: ставна хлабавост, ставна хипермобилност (подвижност, надвишаваща нормалната за съответната става), изключително лесни ставни луксации (изкълчвания) и сублуксации, деформация на пръстите на ръцете, плоско стъпало, тясно и високо небце, остеопения (ниска плътност на костите), изключително ранно започнала остеопороза (от 30-годишна възраст), мускулна слабост, засилваща се при студено време, кифоза (гърбица), сколиоза (странично изкривяване на гръбначния стълб), нестабилност на главата поради слабост на сухожилията на гръбначния стълб, болки в мускулите, лесна уморяемост.

Дистрофичната булозна епидермолиза се характеризира с образуване на мехури (були) и ерозии по кожата и лигавиците в резултат на механична травма – натиск, чесане и др. Дистрофичната форма на заболяването е най-тежка. Причината за това заболяване е мутация в гена COL7A1, който кодира изграждането на протеина колаген тип 7, образуващ така наречените закотвящи фибрили. Дефектният ген води до синтезиране на малко количество или напълно липсващ колаген тип 7, който е отговорен за здравината на връзката между епидермиса и дермата. Липсата му води до по-слаба връзка между тези слоеве на кожата, което е предпоставка за разслояване на последната и образуване на мехури дори при лека травма.

Приложения в медицината
Уникалните свойства на колагена го правят ценен в множество медицински приложения. Колагенови превръзки и матрици се използват при лечение на хронични рани, изгаряния и язви, като осигуряват „скеле“ за миграция и пролиферация на клетки. Хемостатични агенти на базата на колаген се прилагат директно върху кървящи повърхности при операции, ускорявайки образуването на кръвен съсирек чрез активиране на тромбоцитите. Биоразградимите хирургични конци от колаген елиминират необходимостта от отстраняване след зарастване.  Дермалните филъри на базата на колаген се прилагат за запълване на бръчки и увеличаване на обема на меките тъкани, макар в последните години да са заместени от хиалуронова киселина. Колагенът се използва и като носител за „контролирана доставка на лекарства“, като химиотерапевтични агенти или фактори на растежа, които се освобождават постепенно при разграждането на матрицата.

Хранителни добавки с колаген
Пазарът на колагенови хранителни добавки се е разраснал значително. Добавките се предлагат в различни форми: прах, капсули, таблетки, течен колаген и костни бульони. Спрямо произхода, обикновено се делят на рибен (морски колаген) и телешки колаген. Много често се предлагат комбинации между витамини, растителни екстракти и колаген/колагенови пептиди с цел подобряване на общото състочние на опорно-двигателната система, както и на кожата, косата и ноктите. Примерни комбинации за „здрави кости и стави“ са:

• хидролизиран колаген, витамин С, хондроитин, витамин D, мед и селен, куркума и джинджифил.
• Колаген тип II, хондроитин, глюкозамин, босвелия, бяла върба, куркумин, манган.
• колагенови пептиди, витамин C, К и D.

Примерни комбинация за здрави „коса, кожа и нокти“ са:

• колагенови пептиди, Асай бери, витамин А, Е, цинк, биотин и микроелемента мед.
• рибен колаген тип 1 и 3,  хиалуронова киселина, ретинол, ашваганда, биотин, коензим Q10 и силиций.
• колаген, хиалуронова киселина, гроздов сок, ниацин, цинк, мед и селен.

Фармакокинетичните проучвания показват, че хидролизираният колаген (приет орално) не се разгражда напълно до аминокиселини, а се абсорбира частично като ди- и три-пептиди. Все още няма достатъчно клинични доказателства за ефикасността на колагеновите хранителни добавки. Механизмът на действие вероятно включва биоактивни пептиди, които действат като сигнални молекули, стимулиращи фибробластите да увеличат синтеза на собствен колаген и други компоненти на екстрацелуларния матрикс, вместо просто да осигуряват строителни блокове. Трябва да се отбележи, че колагеновите хранителни добавки имат отличен профил на безопасност с минимални странични ефекти.

Колагенът представлява фундаментален структурен протеин с критична роля за целостта на съединителната тъкан. Сложната му йерархична структура, многостъпален биосинтез и разнообразие от типове отразяват адаптацията към специфичните механични и биологични нужди на различните тъкани. Генетичните нарушения на колагена демонстрират неговото значение за здравето, докато медицинските приложения илюстрират терапевтичния потенциал на този забележителен протеин. Хранителните добавки с колаген показват обещаващи, макар и скромни ефекти, които изискват допълнителни високо-качествени клинични проучвания за окончателно потвърждение на тяхната ефикасност.

Автор: ФАРМАКОЗНАНИЕ.БГ

Източници на информация:

Shoulders MD, Raines RT. Collagen structure and stability. Annu Rev Biochem. 2009;78:929-58. doi: 10.1146/annurev.biochem.77.032207.120833. PMID: 19344236; PMCID: PMC2846778.

Yoshihiro OSAWA, Takafumi MIZUSHIGE, Sayuri JINNO, Fumihito SUGIHARA, Naoki INOUE, Hideyuki TANAKA, Yukihito KABUYAMA, Absorption and metabolism of orally administered collagen hydrolysates evaluated by the vascularly perfused rat intestine and liver in situ , Biomedical Research, 2018, Volume 39, Issue 1, Pages 1-11, Released on J-STAGE February 22, 2018, Online ISSN 1880-313X, Print ISSN 0388-6107, https://doi.org/10.2220/biomedres.39.1

https://raredis.org/pub/dis_des/Q78_BG.pdf

https://medpedia.framar.bg/%D0%B7%D0%B0%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D1%8F%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F/%D0%BC%D0%BA%D0%B1-q796-4/%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC-%D0%BD%D0%B0-ehlers-danlos

https://medpedia.framar.bg/%D0%B7%D0%B0%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D1%8F%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F/%D0%BC%D0%BA%D0%B1-q796-4/%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC-%D0%BD%D0%B0-ehlers-danlos