АНКСИОЛИТИЦИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ТРЕВОЖНИ РАЗСТРОЙСТВА

Основни понятия (източник на информация „ПРАКТИЧЕСКА ПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ“ автор: Томас Л. Шуорц)

• Тревожността е общ термин и може да се счита за нормална реакция в отговор на стрес.
• Патологичната тревожност е необичайна и се проявява, когато симптомите са прекомерни или непропорционални на стресора или когато пречат на психосоциалното функциониране.
• Съществуват пет основни тревожни разстройства:
  • Генерализираното тревожно разстройство (ГТР) е прекомерно, непостоянно, дифузно и многофокусно безпокойство.
  • Социалното тревожно разстройство (СТР) се характеризира с интензивен болезнен страх от това да бъде в центъра на вниманието или да бъде критично наблюдаван.
  • Паническото разстройство (ПР) са повтарящи се остри преживявания на хиперавтономни и психологически симптоми на дистрес без ясни отключващи събития.
  • Посттравматичното стресово разстройство (ПТСР) възниква след преживяна травма, когато човек, въпреки че е в безопасност, продължава да има нарушения на нормалното функциониране – спомени, фобийно избягване, емоционални промени и превъзбуда.
  • Обсесивно-компулсивното разстройство (ОКР) възниква, когато хората имат натрапчиви мисли или образи и изпитват непреодолим подтик да повторят определени действия, за да се чувстват по-малко тревожни.

През 2017 г. приблизително 284 милиона души по света са страдали от тревожно разстройство. Около 2% до 3.1% от възрастните в Съединените щати страдат ГТР, което се характеризира с прекомерно и постоянно безпокойство, нарушаващо нормалните дейности и взаимоотношения, както и с физически симптоми като неспокойствие, мускулно напрежение, затруднена концентрация и безсъние. Пациентите с ГТР често посещават публичните аптеки, където могат да получат правилни съвети от магистър-фармацевтите, относно следването на терапията, предвиждането на нежеланите лекарствени реакции и предотвратяването на лекарствени взаимодекствия. Лекарства от групата на анксиолитиците се отпускат само след тяхното изписване на рецепта от лекуващия лекар. Терапевтичният подход се определя от лекаря, а правилното отпускане на лекарствата, дозировката и допълнителните разяснения по отношение на лекарствения прием се контролират от фармацевта съгласно предписанието на лекаря в рецептата. 

Бензодиазепини

Бензодиазепините са разработени през 50-те години като по-безопасна алтернатива на барбитуратите. Всички известни действия на бензодиазепините се медиират чрез GABA_A рецепторния комплекс. Той се състои от пет протеинови субединици (α, β, γ, δ, ρ), които са подредени около централен йонен канал. Свързващото място за бензодиазепините се намира в областта между α и γ субединиците. Бензодиазепините увеличават проводимостта на хлоридните (Cl⁻) йони през GABA_A рецептора, което води до засилване на инхибиторната невротрансмисия. Други психоактивни вещества, като алкохола, също действат върху GABA_A рецептора и предизвикват подобни ефекти. Бензодиазепините са ефективни предимно при паническо разстройство (ПР), генерализирано тревожно разстройство (ГТР) и социална фобия. Те имат бързо начало на действие и предоставят гъвкавост на пациентите при коригиране на дозата според симптомите им. Въпреки че бензодиазепините се понасят добре от пациентите, има притеснения относно злоупотребата и зависимостта към тях, което е довело до регулации за употребата им в повечето държави. Според много проучвания 20–25% от пациентите изпитват засилена тревожност след спиране на бензодиазепините, което вероятно се дължи както на персистирането на основното заболяване, така и на ефекта на отнемане. Бензодиазепините имат изразени седативни странични ефекти, включително: дневна сънливост, нарушен баланс и затруднена двигателна координация. Тъй като бензодиазепините се метаболизират от системата CYP450, има потенциал за лекарствени взаимодействия. Например, някои SSRIs (селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина) могат да инхибират CYP450, което води до повишаване на ефектите на бензодиазепините. Седацията и двигателните нарушения могат да бъдат засилени при едновременна употреба на антихистамини и алкохол. Въпреки известните спорове относно тяхната употреба при тревожни разстройства, бензодиазепините често се предписват като първа линия на лечение, особено за кратки периоди. Те могат да се използват за облекчаване на засилената тревожност, която някои пациенти изпитват при започване на терапия с SSRIs. Дългосрочната монотерапия или комбинираното лечение с бензодиазепини повишава риска от проблеми при спиране и затова се запазва за пациенти, които не се повлияват достатъчно от SSRIs.

Ефикасността на трицикличните антидепресанти (TCAs) и инхибиторите на моноаминооксидазата (MAOIs) при лечението на тревожни разстройства е доказана в продължение на няколко десетилетия. В допълнение, през 90-те години настъпва огромен ръст в употребата на по-безопасни антидепресанти – SSRIs за лечение на тревожни разстройства. Антидепресантите се различават от бензодиазепините по началото на действие и продължителността на ефекта. Повечето от тях предизвикват начално засилване на тревожността при започване на терапията и имат забавен анксиолитичен ефект. По-новите антидепресанти са с по-добра дългосрочна поносимост, тъй като по-малко влияят върху психомоторната функция. Симптомите при спиране на лечението -rebound effect, обикновено са по-слабо изразени. За разлика от бензодиазепините, тези медикаменти са ефективни и при депресивни състояния, съпътстващи тревожността.

Трициклични антидепресанти (TCAs): oще през 60-те години е установено, че имипраминът намалява паническите атаки. Антидепресантният ефект на TCAs се дължи главно на инхибирането на обратното захващане на серотонина и норадреналина. Странични ефекти (поради блокиране на мозъчни рецептори):

• Антихолинергични ефекти – сънливост, сухота в устата.
• Антихистаминови ефекти – сънливост, повишаване на теглото.
• Блокада на α1-адренергични рецептори – постурална хипотония.

TCAs са високотоксични при предозиране и взаимодействат с различни лекарства, особено тези, които инхибират CYP2D6 ензима.

Инхибитори на моноаминооксидазата (MAOIs): MAOIs повишават наличието на серотонин, норадреналин и допамин в синапсите чрез инхибиране на тяхното разграждане. Традиционните MAOIs се свързват необратимо с ензима моноаминооксидаза, но вече са налични и обратими инхибитори (напр. моклобемид). Странични ефекти:

• При започване на терапията – виене на свят, безсъние, постурална хипотония, антихолинергични ефекти.
• Дългосрочни – повишаване на теглото, сексуална дисфункция.

Употребата на MAOIs е ограничена поради риска от хипертонична криза след прием на тирамин-съдържащи храни (напр. мая, зрели сирена). При преминаване от MAOIs към друг антидепресант е необходимо 2-седмично „изчистване“ на лекарството от организма.

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs): SSRIs повишават нивото на серотонин (5-HT), като блокират неговия транспортер за обратното захващане.

Налични SSRIs:

• Циталопрам/Есциталопрам
• Флуоксетин
• Флувоксамин
• Пароксетин
• Сертралин

Странични ефекти: SSRIs са по-безопасни от TCAs и MAOIs, но не са напълно лишени от странични ефекти:

• синдром на засилена тревожност при започване на лечението (преодолима с бензодиазепини за 2–3 седмици)
• Симптоми при спиране на лечението – гадене, световъртеж, главоболие
• Сексуална дисфункция
• Седация и изпотяване

Венлафаксин (SNRI) инхибира обратното захващане на серотонин и норадреналин, но под 150 mg дневно има предимно серотонинергичен ефект. Най-силни доказателства за ефективността му има при генерализирано тревожно разстройство (ГТР), също намира приложение  при лечението социална тревожност. Страничните ефекти са подобни на тези при SSRIs и има риск от симптоми при спиране. Дулоксетин, друг SNRI, също показва обещаващи резултати при ГТР. Миртазапинът повишава нивата на серотонин и норадреналин, като блокира пресинаптичните α2-адренорецептори. Има анксиолитичен и антидепресивен ефект, особено при ПТСР, където подпомага съня. Странични ефекти: седация, повишаване на теглото.

Буспирон

Буспирон е парциален агонист на 5-HT1A рецепторите и има установена ефективност при ГТР, но не и при други тревожни разстройства. Характерен е с: бавно начало на действие (ефект след 4–6 седмици), добра поносимост, без риск от зависимост и отнемане, без сексуална дисфункция или психомоторни нарушения.

Други медикаменти

• β-блокери (пропранолол) – бета-блокерите се използват при ситуационна тревожност (например преди публични изказвания), когато физическите симптоми на тревожност са доминиращи
• Антипсихотици – ограничена роля при рефрактерни тревожни разстройства
• антихистамини (хидроксиазин) – хидроксизинът действа като H1 антихистамин и има анксиолитичен ефект, който е резултат от неговата способност да инхибира хистаминовите рецептори в централната нервна система. Нежелани лекарствени реакции: Седативен ефект, сухота в устата, замаяност.

---

Клиничен случай: лечение на генерализирано тревожно разстройство (ГТР) при възрастна пациентка.

История на пациента:
• Пациентка на 55 години, с анамнеза за хронично тревожно разстройство в продължение на около 10 години.
• През последните 3 месеца наблюдава прогресивно увеличаване на тревожността, безпокойството и нарушения в съня. Тревогите са съсредоточени около социални и професионални проблеми, като постоянна загриженост за бъдещето и социална изолация.
• Пациентката съобщава за панически епизоди, които са чести и интензивни, и често водят до физически симптоми като сърцебиене и изпотяване.
• Тя също така има лека депресия, но без сериозни идеи за самонараняване или самоубийство.
• Няма значителни медицински заболявания в анамнезата, освен леко повишено кръвно налягане, което е контролирано с АСЕ инхибитор (Лизиноприл).
• Не пуши и не употребява алкохол.
Клинична оценка:
• Пациентката показва типични симптоми на ГТР, което включва постоянна и прекомерна тревога, трудно контролирана тревожност, умора, лесно разсейване и мускулно напрежение. Няма други сериозни психиатрични разстройства като биполярно разстройство или шизофрения, които да усложняват картината. Пациентката е в менопауза, но не приема хормонална терапия.
Терапевтичен подход:
1. Фармакологично лечение:
• Първи избор: SSRI – Есциталопрам
Начална доза: 10 mg/ден, с възможно увеличаване до 20 mg/ден след 1-2 седмици в зависимост от поносимостта и ефекта.
Есциталопрамът е подходящ избор поради своята ефективност при тревожни разстройства и ниски нива на нежелани реакции в сравнение с други антидепресанти.Очаквани ефекти: редуциране на тревожността, подобряване на настроението и съня в рамките на 2-4 седмици.
• Втори избор (в случай на неуспех с есциталопрам или наличие на нежелани реакции):
Бензодиазепини (Лоразепам) – Лоразепам може да се използва за краткосрочен контрол на паническите епизоди или за облекчаване на тревожността, докато SSRI започне да действа. Доза: 1–2 mg на ден, с възможност за увеличаване до 4 mg на ден при необходимост, но само за краткосрочна употреба (до 2-3 седмици), за да се избегне рискът от зависимост.
2. Нелекарствено лечение:
• Психотерапия: Когнитивно-поведенческа терапия (КПТ) за управление на тревожността и социалните страхове. КПТ е основен компонент при лечението на ГТР, особено при комбиниране с фармакотерапия.
• Психообразование и подкрепа: Информация за състоянието на пациента и обучение за техники на релаксация, дихателни упражнения и стратегии за справяне със стреса.
3. Прогноза:
• Съществува възможност за дългосрочно облекчаване на симптомите с комбинацията от медикаментозно лечение и психотерапия.
• Възможно е продължително лечение с есциталопрам в зависимост от отговор на терапията и толерантност.
• Пациентката трябва редовно да бъде следена за странични ефекти от медикаментите (например, проблеми с теглото или сънливост) и за напредък в психотерапията.
4. Нежелани реакции на есциталопрам:
• Най-често срещаните са гадене, безсъние или сънливост, сухота в устата, замаяност.
• Риск от повишаване на тревожността през първоначалните седмици на лечение.
• Може да доведе до сексуални дисфункции (намалено либидо, затруднена еякулация).
5. Лекарствени взаимодействия:
• Есциталопрам може да взаимодейства с други лекарства, които влияят на серотонинергичната система (като други SSRI, SNRIs, МАО инхибитори и лекарства, които водят до удължаване на QT интервала).
• Трябва да се избягва употребата на есциталопрам с други лекарства, които потискат централната нервна система (например алкохол, опиоиди).

---

Основни фармакотерапевтични подходи при лечение на тревожни разстройства:

Тревожно разстройство	Първа линия на лечение	Втора линия на лечение	Други лечения
Генерализирано тревожно разстройство (ГТР)	SSRIs (напр. есциталопрам 20 мг/ден, пароксетин 20 мг/ден)	Венлафаксин 75–225 мг/ден или имипрамин 150 мг/ден	Бензодиазепини, психотерапия
Обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР)	SSRIs (напр. флуоксетин 20–60 мг/ден, флувоксамин 50–300 мг/ден, пароксетин 20–40 мг/ден, сертралин 50–200 мг/ден)	Кломипрамин 150–250 мг/ден	Бензодиазепини (напр. диазепам 5–30 мг/ден)
Паническо разстройство	SSRIs (напр. циталопрам 20–60 мг/ден, пароксетин 10 мг/ден, увеличаващ се до 50 мг/ден)	Кломипрамин 150 мг/ден, имипрамин 150 мг/ден	Бензодиазепини (напр. диазепам 5–30 мг/ден)
Посттравматично стресово разстройство (ПТСР)	SSRIs (напр. пароксетин 20–50 мг/ден, сертралин 50–200 мг/ден)	Миртазапин 30–45 мг/ден, фенелзин 30–60 мг/ден, венлафаксин, амитриптилин 150–200 мг/ден	Фенелзин 30–60 мг/ден, оланзапин 2.5–5 мг/ден
Социална тревожност	SSRIs (напр. есциталопрам 20 мг/ден, пароксетин 20–50 мг/ден)	Превключване към венлафаксин при липса на отговор към SSRIs	Бензодиазепини (напр. диазепам 5–30 мг/ден)
Специфична фобия	Психологическа терапия	Добавяне на пароксетин 20 мг/ден или бензодиазепини (напр. диазепам 5–30 мг/ден) при липса на отговор към психологическите методи	–

АВТОР: ФАРМАКОЗНАНИЕ.БГ

Източници на информация:

Lindsey Sinclair, David Nutt, Anxiolytics, Psychiatry, Volume 6, Issue 7, 2007, Pages 284-288, ISSN 1476-1793,https://doi.org/10.1016/j.mppsy.2007.04.007.

ПРАКТИЧЕСКА ПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ, автор: Томас Л. Шуорц

An Overview of Generalized Anxiety Disorder for the Community Pharmacist, Sarah F. Fowler Braga, PharmD, Kelly J. Clark, PharmD,Alyson E. Shirer, PharmD, US Pharm. 2019;44(11):23-28, https://www.uspharmacist.com/article/an-overview-of-generalized-anxiety-disorder-for-the-community-pharmacist