АНТИХИСТАМИНИ

Антихистамините са клас лекарства, които повлияват патологични състояния медиирани от хистамина.  Лекарствата, които антагонизират H1-рецепторите, обикновено се използват за лечение на алергии и алергичен ринит. Някои Н1-блокери намират приложение при гадене и морска болест (дименхидринат, прометазин) или като сънотворни средства (хидроксизин, дифенхидрамин). Препаратите, които блокират H2-рецепторите, могат да се прилагат при заболявания на горната част на гастро-интестиналния тракт (ГИТ), причинени от свръхпродукция на стомашна киселина.

Класификация на антихистамините

Антихистамините се разделят на две основни групи според типа рецептори, които блокират: Н1-блокери и Н2-блокери. Н1-блокерите са насочени към хистаминовите рецептори по съдовия ендотел и гладката мускулатура в дихателните пътища, кожата и конюнктивата, и потискат симптомите на алергии. Н2-блокерите селективно блокират H2-рецепторите на париеталните клетки в стомаха, намалявайки секрецията на солна киселина.

Н1-антихистамините се групират в три генерации. Първа генерация антихистамини (напр. дименхидринат, дифенхидрамин, дихидрамин, хидроксизин, клемастин, прометазин) са високо липофилни, лесно преминават кръвно-мозъчната бариера (КМБ), предизвикват силни седативни и антихолинергични ефекти, характеризират се с кратка продължителност на действие (4-8 часа). Втора генерация антихистамини (напр. цетиризин, лоратадин, рупатидин,биластин) са по-селективни към периферните рецептори, слабо преминават КМБ и причиняват минимална степен на сънливост. Те обикновено имат по-дълъг полуживот (12–24 часа) и често се прилагат 1 път на ден. Третата генерация антихистамини (левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) са активни метаболити на втора генерация и се  отличават с още по-малко седативни ефекти.

Фармакодинамика
Хистаминът (ендогенен химичен медиатор) предизвиква повишена съдова пропускливост, което води до преминаване на флуиди от капилярите в околните тъкани. Крайният резултат е: оток и разширяване на съдовете. Антихистамините блокират този ефект, като антагонизират H-1 рецепторите. Клиничната полза е намаляване на алергичните реакции и свързаните с тях симптоми. Париеталните клетки в ГИТ секретират солна киселина. Те се регулират от ацетилхолин, гастрин и хистамин, който се освобождава от ентерохромафиноподобните клетки. Когато хистаминът се свърже с H2-рецепторите на париеталните клетки, нивото на цикличен аденозин монофосфат се повишава, активирайки протеин киназа A. Това води до фосфорилиране на протеините, участващи в транспорта на водородни йони, и повишено отделяне на HCl. Употребата на H2-антихистамини, блокира целия този механизъм и намалява секрецията на стомашна киселина.

Фармакокинетика

Антихистамините се абсорбират бързо след орален прием и достигат висока бионаличност. Голяма част от първа генерация антихистамини се метаболизират в черния дроб чрез ензими от семейството CYP450 (например дифенхидрамин е субстрат главно на CYP2D6). Характеризират се с относително кратък полуживот (около 4–9 ч). Елиминират се главно чрез урината. Втора генерация антихистамини имат по-ниска степен на липофилност и не преминават кръвно-мозъчната бариера. Например цетиризин достига Cmax около 1 ч след прием, а продължителността на ефекта при подходяща доза е около 24 ч, позволявайки еднократен дневен прием. Някои представители на втора генерация са prodrugs: напр. лоратадин се метаболизира в черния дроб (CYP3A4, 2D6) до активния метаболит дезлоратадин (полуживот ~27 ч). Цетиризин и фексофенадин обаче почти не се метаболизират (не са субстрати на P450 фамилията) и се елиминират в урината непроменени. Фамотодинът от своя страна (Н2-антихистамин) се характеризира с полуживот от 2 до 4 часа, основно се елиминира през урината, има ниска степен на свързване с плазмените протеини, не инхибира/индуцира CYP450, което го прави подходящ при едновременна терапия с други лекарства.

Терапевтично приложение

H1-антихистамините се използват при широк спектър алергични симптоми. Одобрените показания включват алергичен (сезонен и персистиращ) ринит, алергичен конюнктивит, уртикария, атопичен дерматит и ангиоедем. Те могат да служат и като допълнителна терапия при анафилаксия (но адреналинът остава първи избор на терапия). Силно седиращите Н1 препарати (хидроксизин/Атаракс) намират приложение като анксиолитици и антиеметици. При кинетоза се използват прометазин и дименхидринат. H2-блокери се прилагат при гастроезофагеални и пептични заболявания. Най-често това са гастродуоденални язви, ГЕРБ и гастрит, особено ако не са налични усложнения. Показания включват още синдром на Zollinger–Ellison (хиперсекреция на стомашна киселина), и профилактика на стомашни язви при пациенти на стероиди или НСПВС. Циметидин, ранитидин и фамотидин намаляват освобождаването на HCl и ускоряват оздравяването на язви.

Нежелани лекарствени реакции (НЛР)

H1-блокерите имат потенциал за множество странични ефекти поради антихолинергичната си активност и преминаването им през КМБ. Първа генерация H1-антихистамини често предизвикват седативен ефект (сънливост, отпуснатост), понякога замаяност и когнитивни нарушения. Същевременно могат да предизвикат антихолинергични симптоми – сухота в устата, зрителни нарушения (промяна на акомодацията), констипация и тахикардия. При високи дози се наблюдават объркване, еуфория, атаксия или дори делириум. Втора и трета генерация антихистамини са значително по-безопасни – те рядко причиняват сънливост или други ефекти свързани с централната нервна система.
H2-блокерите обикновено се понасят добре. Най-честите НЛР-и са гастроинтестинални (диария или запек) и главоболие, както и лека умора или замайване. Специфични НЛР-и свързани с циметидина са: гинекомастия или галакторея при продължителна употреба. Инхибира чернодробните CYP P450 ензими и предизвиква множество лекарствени взаимодействия (повишава плазмените концентрационни нива на варфарин, теофилин, бензодиазепини и др.). Фамотидин и низатидин имат много по-слабо влияние върху CYP450 и не предизвикват гинекомастия.

Лекарствени взаимодействия

H1-антихистамини и ЦНС депресанти: Засилен седативен и сънотворен ефект в комбинация с алкохол, барбитурати, бензодиазепини или опиоиди.
MAO-инхибитори: Едновременната употреба на Н1-антихистамини с MAO-инхибитори се избягва поради риск от засилване на антихолинергичните ефекти (треска, тахикардия, възбудимост) и артериална хипертония.

Автор: ФАРМАКОЗНАНИЕ.БГ

Източници на информация:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526010/#:~:text=Metabolism%3A%C2%A0Diphenhydramine%20undergoes%20substantial%20first,17
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538188/#:~:text=First,bind%20to%20peripheral%20histamine%20receptors
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549776/#:~:text=Absorption%3A%20Cetirizine%20is%20absorbed%20rapidly,7%20hours
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3650962/#:~:text=match%20at%20L1011%20and%20cough,antihistamine%20preparations%20%5B5%2C50
https://www.researchgate.net/figure/Generations-of-antihistamines_tbl1_263467308