АНТИЕМЕТИЦИ: ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕН ПРЕГЛЕД

Емезис (повръщане) е комплексна рефлекторна реакция, която служи като защитен механизъм на организма за елиминиране на токсични субстанции. В клиничната практика той се разглежда предимно като симптом, а не като самостоятелно заболяване. Процесът се инициира чрез активиране на нервни центрове в продълговатия мозък. Това активиране се дирижира от сложна мрежа от рецептори и невромедиатори разположени в хеморецепторната тригер зона (area postrema), вестибуларния апарат и аферентните пътища на стомашно-чревния тракт. Основните медиатори, участващи в трансмисията на еметогенните сигнали са:

● допамин (агонист на D2-рецепторите)
● серотонин (агонист на 5-HT3-рецепторите)
● хистамин (агонист на H1-рецепторите)
● ацетилхолин (агонист на М-холинорецепторите)
● субстанция Р (агонист на NK1-рецепторите)

Area postrema е разположена в дъното на четвъртия мозъчен вентрикул и е специализирана структура на мозъчния ствол, която е лишена от кръвно-мозъчна бариера (КМБ). Благодарение на тази особеност тя функционира като централна хеморецепторна зона способна директно да разпознава циркулиращи еметогенни стимули намиращи се в кръвта. Еметогенните стимули (някои лекарствени вещества, бактериални, вирусни и гъбични токсини) попаднали в гастроинтестиналния тракт индуцират освобождаването на локални еметогенни медиатори от ентерохромафинните клетки на чревната лигавица (предимно серотонин). Освободените медиатори активират съответните рецептори върху аферентните окончания на nervus vagus, откъдето нервните импулси се провеждат към nucleus tractus solitarii. Част от циркулиращите еметогенни вещества могат едновременно с това да достигнат до area postrema, която поради липсата на кръвно-мозъчна бариера функционира като централна хеморецепторна зона. В обратна посока централната нервна система регулира гастроинтестиналната моторика, стомашното изпразване и секреция.

Причини за възникване на повръщане могат да бъдат:

• гастроинтестинални инфекции
• хранителни отравяния
• механични патологии като чревна непроходимост
• химиотерапия и лъчетерапия
• следоперативно гадене и повръщане
• болест на пътуването
• мигрена и мозъчни сътресения
• бременност през първия триместър
• психогенни фактори: силни емоции като страх, стрес, неприятни миризми или гледки.

Антиеметиците се класифицират според техния афинитет към специфичните рецепторни групи:

 1️⃣ Допаминови антагонисти: Блокират D2-рецепторите в хеморецепторната тригер зона.

• Метоклопрамид: Преминава кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и блокира допаминовите рецептори в хеморецепторната тригер зона. Прилага се при възрастни за: предотвратяване на забавено гадене и повръщане при химиотерапия, профилактика на гадене и повръщане, предизвикано от лъчетерапия, симптоматично лечение на гадене и повръщане, включително гадене и повръщане, предизвикано от остър мигренозен пристъп. Метоклопрамид може да бъде използван в комбинация с перорални аналгетици за подобряване абсорбцията на аналгетици при остър мигренозен пристъп. Препоръчителната единична доза за възрастни пациенти е 10 mg, приемана до три пъти дневно. Да не се прилага при страдащи от Паркинсон или съвместно с леводопа или други допаминергични агонист. Могат да настъпят екстрапирамидни нарушения, особено при деца и млади хора и/или когато се използват високи дози. Тези реакции настъпват обикновено в началото на лечението и могат да настъпят след еднократно приложение. Приемът на метоклопрамид трябва да се прекрати незабавно в случай на екстрапирамидни симптоми. Да не се комбинира с морфинови производни, седативни антихистамини, антидепресанти, барбитурати и клонидин.
• Домперидон: Домперидон е допаминов антагонист с антиеметични свойства, който трудно преминава КМБ. При употреба на домперидон, особено при възрастни, много рядко се наблюдават екстрапирамидни нарушения, но той стимулира отделянето на пролактин от хипофизата. Неговите антиеметични свойства може да се дължат както на комбинирането на периферни (гастро-кинетични) ефекти, така и на антагонизъм към допаминовите рецептори в хеморецепторната тригерна зона, която се намира извън КМБ в area postrema.

2️⃣ Фенотиазини (хлорпромазин) и бутирофенони (халоперидол, дроперидол): Използват се предимно при тежко гадене, свързано с неопластични процеси. Допълнителна информация: Халоперидол подтиска налудностите и халюцинациите като пряко последствие от блокиране на допаминергичното активиране на мезолимбичния път. Ефектът на блокиране на централните допаминови рецептори повлиява активността на базалните ганглии (нигростриатусните снопове). Халоперидол предизвиква ефикасна психомоторна седация, което обяснява благоприятния ефект върху маниакалните симптоми.

3️⃣ Серотонинови антагонисти: ондансетрон, гранисетрон, трописетрон. След излагане на радиация или цитотоксични вещества, се освобождава серотонин от ентерохромафинните клетки в лигавицата на тънките черва, които са в непосредствена близост до вагусовите аферентни неврони, където са локализирани 5-НТ3 рецепторите. Освободеният серотонин активира вагусовите неврони чрез 5-НТ3 рецепторите, което води в крайна сметка до тежка реакция на повръщане, медиирана чрез хеморецепторните тригерни зони в area postrema. Серотонинови антагонисти блокират 5-HT3 рецепторите както в хеморецепторната зона, така и върху n.vagus в гастроинтестиналния тракт. Златен стандарт при цитостатично и следоперативно гадене.

4️⃣ М-холинолитици: Инхибират М-холинорецепторите във вестибуларния апарат. Представители: Скополамин (хиосцин). Скополаминът е тропанов алкалоид, изолиран от семейство Solanaceae като структурно имитира естествения невротрансмитер ацетилхолин. Намира ограничено приложение при: следоперативно гадене и повръщане, морска болест, стомашно-чревни спазми и др. Характеризира се с множество нежелани лекарствени реакции: депресия на централната нервна система, психоза, възбуда, халюцинации, анхидроза, задържане на урина, запек и др. Противопоказен е при пациенти страдащи от Парконсон, глаукома, хронична сърдечна недостатъчност и др.

5️⃣ Хистаминови (Н1) антагонисти: Прометазин и дименхидринат. Блокират Н1-рецепторите във вестибуларните структури. Ефективни при кинетози.  Дименхидринатът намира приложение при профилактика и лечение на кинетози, профилактика и лечение на вертиго, гадене и повръщане, в случаите, когато не са свързани с провеждано лечение с цитостатици.

6️⃣ Неврокининови (NK1) антагонисти: Апрепитант. Специфично потискат действието на субстанция Р. NK1-рецепторите са локализирани в хеморецепторната тригер зона и в nucleus tractus solitarii в продълговатия мозък. Апрепитант се използва при пациенти на възраст над 6 месеца за предотвратяване на гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия. Използва се в комбинация с химиотерапия, която предизвиква гадене и повръщане в умерена или силна степен. Най-честите нежелани реакции при възрастни са повишени нива на чернодробните ензими, главоболие, хълцане, запек, диспепсия (киселини в стомаха), загуба на апетит и отпадналост. При деца най-честите нежелани реакции са хълцане и изчервяване.

7️⃣ Канабиноиди. Дълго протичащата химиотерапия води до множество нежелани лекарствени реакция, които занижават качеството на живот. Най-често срещаните оплаквания са: невропатна болка, повръщане, гадене, диария, анорексия, имунодефицит и други. Набилонът е синтетичен канабиноид и се използва за коригиране на тежка форма на гадене и повръщане. Прилага се при хора с тежка форма на гадене и повръщане, което е провокирано от антинеопластична химиотерапия. Употребата на канабидиол (CBD) може да облекчи неприятните оплаквания поради множествените му фармакологични ефекти. CBD проявява аналгетични и невропротективни свойства, а освен това е антиеметик, стимулира апетита и е имуностимулатор. 

8️⃣ Други средства: Кортикостероиди (дексаметазон за повишаване на ефикасността на 5-HT3 антагонистите), бензодиазепини (при психогенно повръщане) и пиридоксин (Витамин В6) при бременни.

---

Фармакотерапевтичният подход зависи от етиологията на състоянието, което може да включва инфекции, бременност, кинетози, вестибуларни нарушения, постоперативен стрес или цитостатично лечение (химиотерапия).

---

Приложение при специфични групи пациенти

• При гериатрични пациенти рискът от когнитивни нарушения, хипотония и лекарствени взаимодействия е повишен. Терапията изисква стриктна диагностика на причината.
• Бременни жени: първа линия на терапия е промяна в диетата. Пиридоксин (Витамин В6) се счита за единственото напълно безопасно средство през целия период на бременността. При хиперемезис гравидарум други средства се прилагат само под строг лекарски контрол.
• Деца: в педиатрията основната цел е превенция на дехидратацията, а не просто потискане на симптома. Препоръчва се орална рехидратация като първа линия на лечение. Използват се нискоосмоларни разтвори за перорална рехидратация (ORS). Алтернативни средства за поддържаща терапия са: джинджифилът, който има доказана ефикасност при леко гадене. Други средства включват мента, лимонов сок и добавяне на пробиотик в храната.

Антиеметичната терапия е рационална само след диагностична оценка. Основният риск при безразборната употреба е маскирането на сериозни състояния (хирургична патология, инфекции на централната нервна система), което може да забави животоспасяваща интервенция. Потискането на повръщането не означава, че подлежащата причина е отстранена. Самолечението, особено в педиатричната практика, е абсолютно противопоказано.

АВТОР: ФАРМАКОЗНАНИЕ.БГ

Източници на информация:

Zhong, W.; Shahbaz, O.; Teskey, G.; Beever, A.; Kachour, N.; Venketaraman, V.; Darmani, N.A. Mechanisms of Nausea and Vomiting: Current Knowledge and Recent Advances in Intracellular Emetic Signaling Systems. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5797. https://doi.org/10.3390/ijms22115797

Athavale A, Athavale T, Roberts DM. Antiemetic drugs: what to prescribe and when. Aust Prescr. 2020 Apr;43(2):49-56. doi: 10.18773/austprescr.2020.011. Epub 2020 Apr 1. PMID: 32346211; PMCID: PMC7186277.

Manteuffel J. Use of antiemetics in children with acute gastroenteritis: Are they safe and effective? J Emerg Trauma Shock. 2009 Jan;2(1):3-5. doi: 10.4103/0974-2700.44674. PMID: 19561947; PMCID: PMC2700583.

Romano, Claudio; Dipasquale, Valeria; Scarpignato, Carmelo . (2018). Antiemetic Drug Use in Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, (), 1–. doi:10.1097/MPG.0000000000002225

https://static.framar.bg/documents/degan-khp.pdf

https://static.framar.bg/documents/230629081109motilium-harakt.pdf

https://static.framar.bg/documents/191022135448haloperidol-kratka-harakteristika.pdf

https://static.framar.bg/documents/rasetron-2-mg-kratka-harakteristika.pdf

https://static.framar.bg/documents/dimenhydrinat-actavis-khp.pdf

https://www.ema.europa.eu/bg/documents/overview/emend-epar-medicine-overview_bg.pdf