ЛЕКАРСТВЕН ДИЗАЙН

Дизайнът на лекарства (drug design) е творчески процес за откриване на нови лекарствени молекули. Основната цел е проектиране на химични структури, които са комплементарни по форма и заряд на молекулната мишена, с която взаимодействат и се свързват. Разработването и откриването на лекарства включва предклинични изследвания върху клетъчни и животински модели, клинични изпитвания върху хора и накрая се преминава към етапа на регулаторно одобрение, за да се пусне лекарството на пазара.

Съвременният процес на откриване на лекарства включва идентифициране на първоначални активни съединения (screening) и тяхното оптимизиране по отношение на:

• увеличаване на афинитета и селективността (за намаляване на потенциалните странични ефекти);
• подобряване на ефикасността и потентността;
• увеличаване на метаболитната стабилност (за по-дълъг полуживот);
• подобряване на абсорбцията и бионаличността.

След като бъде идентифицирано съединение, което отговаря на всички тези изисквания, започва процесът на разработване на лекарството, преди да премине към клинични изпитвания.

В процеса на откриване на лекарства, разработването на нови вещества с потенциал за взаимодействие с терапевтични мишени е от съществено значение. Традиционно, идентифицирането на обещаващи водещи съединения се постига чрез експериментален високопроизводителен скрининг (HTS – High-Throughput Screening), но този метод е времеемък и скъп. През ноември 2018 г. е проведено проучване за изчисляване на общите разходи за ключовите клинични изпитвания при разработването на нови лекарства одобрени от FDA. Средната стойност на изпитванията за ефикасност на 59 нови лекарства, одобрени в периода 2015–2016 г., е 19 милиона долара. Затова е важно да се преодолеят ограниченията на традиционните методи за откриване на лекарства, като се използват ефективни, нискобюджетни и широкоспектърни компютърни алтернативи. За разлика от традиционния метод за откриване на лекарства, рационалният дизайн на лекарства е по-ефективен и по-икономичен. Този метод е известен още като обратна фармакология, тъй като първата стъпка е идентифициране на целеви протеини, които след това се използват за скрининг на библиотеки от малки молекули. Завършването на „Проекта за човешки геном“ и напредъкът в биоинформатиката значително са ускорили разработването на лекарства, тъй като е осигурен достъп до огромен брой потенциални мишени. Наличието на 3D структури на терапевтично важни протеини улеснява идентифицирането на свързващи мишени и е в основата на структурно-базирания дизайн на лекарства (SBDD).  Основната стъпка на SBDD е идентифицирането и валидацията на таргетния протеин. Триизмерните (3D) структури на всички терапевтично значими протеини се определят експериментално чрез интегративни структурно-биологични техники, като: ЯМР спектроскопия (NMR – Nuclear Magnetic Resonance), рентгенова кристалография (X-ray crystallography), криоелектронна микроскопия (cryo-EM – Cryo-Electron Microscopy). След като структурата на таргетния протеин е определена, следващата стъпка е идентифициране на свързващия джоб (binding pocket). Това е малка кавитетна област, където лигандите се свързват с таргета, за да предизвикат желания ефект. Въпреки динамичната природа на протеините, има няколко метода, които могат да идентифицират потенциалнo свързващи учасъаци. Тези методи използват информация за енергията на взаимодействие и Ван дер Ваалсовите (vdW) сили, за да картографират свързващите центрове. Следващата стъпка е откриването на водещи съединения (hit discovery), което се осъществява чрез докинг (molecular docking) на библиотеки от съединения в свързващата кавитетна област на таргетния протеин. В медико-химията виртуалният скрининг (VS – Virtual Screening) е мощен подход за идентифициране на водещи съединения. Скринингът на библиотеките от съединения се извършва чрез докинг, където лигандите се филтрират въз основа на тяхната свързваща афинитетност. Топ резултатите от компютърния скрининг след това се тестват в  in vitro среда. VS се класифицира в два основни типа: лиганд-базиран виртуален скрининг (LBVS – Ligand-Based Virtual Screening) и структурно-базиран виртуален скрининг (SBVS – Structure-Based Virtual Screening). LBVS е компютърен метод за откриване и оптимизация на лекарствени молекули, който използва информация от известни активни лиганди, вместо да разчита на структурата на таргетния протеин. LBVS се основава на принципа, че молекули, подобни на вече активни лиганди, вероятно също ще бъдат активни. При SBVS е необходима информация за 3D структурата на таргетния протеин. Протеинът се докира с огромни библиотеки от лекарствено-подобни съединения, които са търговски достъпни. Скоринг функция (scoring function) оценява силата на свързване на докираните комплекси, последвано от експериментални тестове за валидиране. Скорингът на лигандите е критична стъпка в SBVS. За разлика от лиганд-базираните методи, структурно-базираните подходи не разчитат на налични експериментални данни. De Novo дизайнът на лекарства е метод за създаване на нови молекули, които могат да се свързват с конкретна биологична мишена, с цел да предизвикат желан ефект в организма. Основното в този подход е, че молекулите се проектират от нулата, т.е. не се започва от съществуваща молекула, а се създават нови химични структури, които имат нужните свойства за взаимодействие с целевия таргет. Първоначално се определя биологичната цел (напр. рецептор или ензим), с която трябва да взаимодейства новото потенциално лекарство. Използвайки компютърни алгоритми и химични правила, се създават нови вещества чрез съединяване на молекулни фрагменти. Тези фрагменти се избират на базата на тяхната способност да се свързват с активното място на таргетния протеин. След като молекулите бъдат създадени, те преминават през молекулен докинг, за да се оценят техните възможности за свързване с целевия протеин и да се предскаже тяхната стабилност и ефективност. Вече идентифицираните потенциални кандидати за лекарства се подлагат на оптимизиране (модифицират химически) за подобряване на тяхната ефективност и физико-химични свойства.

Приложение на Изкуствения интелект в развитието на лекарствения дизайн:

Изкуственият интелект (ИИ) намира приложениние в следните процеси:

• Предсказване на биологична активност и токсичност: ИИ, особено чрез машинното обучение (МО), се използва за анализ на огромни обеми биологични данни, за да предсказва как дадени химични съединения ще взаимодействат с целеви протеини и тяхната вероятност да бъдат активни и безопасни. Това позволява по-ефективен скрининг на нови съединения и намалява времето и разходите за откритие на лекарства.
• Дизайн на нови молекули (De Novo дизайн): Чрез ИИ могат да се генерират нови химични структури, които са оптимизирани за свързване към конкретни биологични мишени.
• Подобряване на виртуалния скрининг: ИИ се използва за автоматизиране на процеса на виртуален скрининг, който включва тестване на големи библиотеки от съединения върху биологични цели. Алгоритмите за машинно обучение могат да класифицират съединенията по вероятност да бъдат активни, като намаляват фалшивите положителни резултати и ускоряват процеса на идентифициране на водещи кандидати.
• Оптимизация на фармакокинетика и фармакодинамика: ИИ може да предсказва какво ще е разпределението на дадено лекарство в организма и как ще взаимодейства с целевите молекули. Това помага да се създадат лекарства, които са по-ефективни и с минимални странични ефекти.
• Клинични изпитвания: ИИ може да се използва за проектиране на клинични изпитвания, като оптимизира избора на участници, дозировка и времеви рамки. Алгоритмите анализират големи обеми от данни от клинични изпитвания, за да открият най-добрите условия за тестовете.
• Анализ на фармацевтичните данни (big data): Събирането и обработката на големи количества данни от клинични и лабораторни експерименти е сложен процес, който ИИ може да ускори и подобри. Машинното обучение анализира тези данни, откривайки нови модели и взаимодействия, които могат да доведат до открития на нови терапевтични цели или по-добри стратегии за лечение.

АВТОР: ФАРМАКОЗНАНИЕ.БГ

Източници на информация:

Zhou SF, Zhong WZ. Drug Design and Discovery: Principles and Applications. Molecules. 2017 Feb 13;22(2):279. doi: 10.3390/molecules22020279. PMID: 28208821; PMCID: PMC6155886.

Batool, M.; Ahmad, B.; Choi, S. A Structure-Based Drug Discovery Paradigm. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2783. https://doi.org/10.3390/ijms20112783

https://www.rcsb.org/